¿Podría la enfermedad de Alzheimer ser una especie de sindróme de Down adquirido? Este interrogante lo planteó en 1991 el neurólogo Huntington Potter que opina que ambas patologías son dos caras de la misma moneda. Estadísticamente, las personas con síndrome de Down tienen seis veces más probabilidades de desarrollar alzhéimer. La causa hay que buscarla en esas tres copias del cromosoma 21 que caracteriza su patología. Y es que en este cromosoma se localiza el gen que da lugar a la proteína beta amiloide, la marca característica de la Enfermedad de Alzheimer.
Una dosis extra del gen de la proteína beta amiloide no solo multiplica el riesgo de las personas con síndrome de Down de desarrollar alzhéimer, además adelanta la edad de aparición a los 35 años en algunos casos. Y a los 40, casi todos las personas con síndrome de Down muestran en su cerebro los cambios característicos de la enfermedad de Alzheimer: los depósitos de proteína beta amiloide y los ovillos neurofibrilares formados por la proteína tau.
Las pistas se encuentran también en el cerebro de las personas con alzhéimer: hasta el 15% de sus neuronas contienen una copia extra del cromosoma 21. En lo que parece una forma de síndrome de Down adquirido, originado por una pérdida de precisón, al avanzar la edad, de la maquinaria celular encargada de repartir equitativamente los cromosomas en las divisiones celulares.
De ahí que Potter esté convencido de que para curar la enfermedad de Alzheimer haya que estudiar a fondo el síndrome de Down. Y eso es justo lo que él hace en el Instituto Linda Crnic para el Estudio del Síndrome de Down, en la Universidad de Colorado. Su teoría, aunque al principio resultaba poco creíble, va ganando peso. Ha convencido incluso al director de los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, Francis Collins, que manifestó ya hace tiempo en el Senado que hay un «vivo interés» por el estudio conjunto de ambas patologías.
Pero no es el único que se deja arrastrar por lo que parecen interesantes evidencias. Otros investigadores consideran que la hipótesis de Potter es razonable y siguen su estela. Precisamente el último número de Cell Reports publica un trabajo que avanza un paso en esa dirección. En este caso es el equipo de Huaxi Hu, del Programa de Enfermedades Degenerativas del Instituto Stanford-Burnham, en California. Su objetivo, como el de Potter, es también entender la forma en que la copia extra del cromosoma 21 aumenta tanto el riesgo de desarrollar demencia en las personas con síndrome de Down.
Y su empeño ha dado fruto. Lo que han encontrado es una proteína que trabaja como “agente doble”. Se llama SNX27 y se localiza en la membrana celular. Anteriormente habían visto que las personas con síndrome de Down tienen niveles bajos de esta proteína, lo que se traduce en una mala transmisión de la información entre las neuronas que dificulta el aprendizaje y la memoria.
La otra función de esta proteína, la que ahora han descubierto, está relacionada el alzhéimer, ya que han visto que también regula la formación de la proteína beta amiloide. Esto, unido a los hallazgos previos del grupo, desvelaría el proceso que conduce a los cambios en los cerebros de las personas con síndrome de Down, que serían los mismos que causan la demencia en pacientes con Alzheimer.
Previamente habían descubierto que los niveles más bajos de SNX27 en el síndrome de Down son el resultado de una copia adicional de un pequeño ARN que se produce por medio de un gen localizado en el cromosoma 21. Esta molécula llamada miRNA-155, es una pequeña pieza de material genético -un microARN- cuya función es regular la producción de la proteína deficitaria SNX27.
Los denominado micro-RNAS, descubiertos hace relativamente poco tiempo, son fragmentos de material genético que no producen proteínas, pero que juegan un papel clave en la regulación de la expresión génica. Estas prometedoras moléculas puede afinar la expresión de los genes hasta en un 30%. Y cada vez se investiga más en ellas.
El puzle se va completando
Con este último trabajo, los investigadores pueden encajar todas las piezas: La copia extra del cromosoma 21 provoca un incremento en los niveles de miRNA-155, que a su vez conducen a la reducción de la proteína SNX27. Y esa falta de SNX27 provoca un aumento de la enzima gamma-secretasa, la encargada de dar forma a la proteína beta-amiloide. Finalmente, el exceso de amiloide se acumula formando las placas observadas en los individuos afectados en ambas patologías.
“Hemos definido un mecanismo bastante complejo que explica cómo indirectamente los niveles de la proteína SNX27 conducen a la beta-amiloide”, explican los investigadores. “Aunque puede haber muchos factores que contribuyen a las características comunes del Alzheimer y síndrome de Down, nuestro estudio sugiere una forma de inhibir la gamma-secretasa para evitar que las placas amiloides que se encuentran en el cerebro de las personas con síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer.”
Diana terapéutica
“Nuestro próximo paso es desarrollar una prueba de detección para identificar moléculas que pueden reducir los niveles del regulador génico miRNA-155 y, por tanto, restablecer el nivel de la proteína SNX27”, señalan. El objetivo es encontrar moléculas que pueden restaurar el correcto funcionamiento de la cadena de procesos que lleva a la producción de proteína betamiloide. “Estamos trabajando con la Prebys Center Conrad de Química Genómica en Sanford-Burnham para lograrlo esto ” añaden.
Algo que podría ser factible, puesto que cada vez se investiga más en fármacos capaces de regular grupos de genes a través de la modulación de un solo microRNA. Estas líneas terapéuticas se basan en la síntesis de moléculas muy específicas en su acción que interfieren con la función de los microRNAs que causan patologías.
Los miRNAs se unen a los ARN mensajeros (ARNm), que posible la producción de proteínas. Con su función de regulación de la expresión génica, los miRNAS están implicados en diversos procesos como la diferenciación celular, el control del ciclo celular y la apoptosis. Es por eso que están siendo muy estudiados para entender mejor el cáncer, las cardiopatías o los ictus.
Fuente: abc.es
