Investigadores del Instituto Taub de la Universidad de Columbia (EEUU) han identificado vías de señalización molecular claves que, en última instancia, conducen a la aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer, la forma más común del trastorno. Su estudio, que utiliza una combinación de la biología de sistemas y herramientas de la biología celular, presenta un nuevo enfoque para la investigación del alzhéimer y destaca nuevas posibles dianas farmacológicas.
Mucho de lo que se sabe sobre el alzhéimer proviene de estudios de laboratorio de especies raras de la enfermedad, de inicio temprano y familiar (hereditaria). «Los estudios han proporcionado pistas importantes en cuanto al proceso de la enfermedad subyacente, pero no está claro cómo estas raras formas del alzhéimer se relacionan con la forma común de la patología», explica Asa Abeliovich, director del trabajo.
El experto recuerda que muchos medicamentos, probados en modelos de ratón de la enfermedad familiar, han fracasado cuando se han usado en pacientes con aparición tardía de alzhéimer. «Esto nos ha conducido a buscar mecanismos de la forma común de la enfermedad», añade este investigador.
Enfermedad compleja
Se piensa que el alzhéimer esto causada por una combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales. Además, se han identificado un conjunto de variantes genéticas comunes que aumentan la probabilidad de padecer esta patología, por lo que uno de los objetivos claves ha sido comprender cómo funcionan estas variantes genéticas comunes que incrementan la probabilidad de desarrollar alzhéimer.
En este trabajo, que se publica en Nature, se han identificado vías moleculares claves que vinculan estos factores de riesgo genético con la enfermedad. En concreto, los investigadores se centraron en el factor genético más importante, APOE4, que se encuentra en alrededor de un tercio de todas las personas y que genera un riesgo tres veces mayor de desarrollar alzhéimer de aparición tardía en aquellos con una copia de esta variante genética y de diez veces más en los que tienen dos copias.
ApoE4
Sorprendentemente, incluso en ausencia de alzhéimer, el tejido cerebral de las personas con alto riesgo portadores de ApoE4 en sus genes albergaba ciertos cambios que recuerdan a los observados en la enfermedad en toda regla de alzhéimer, explica Abeliovich. Por lo tanto, el equipo se centró en tratar de entender dichos cambios, que parecen poner a las personas en situación de riesgo.
Así, los investigadores identificaron una docena de candidatos a «principales» factores reguladores que vinculan APOE4 a la cascada de eventos destructivos que culmina en la demencia de alzhéimer. Estudios posteriores revelaron que un número de estos reguladores están involucrados en el procesamiento y el tráfico de la proteína precursora amiloide (APP) dentro de las neuronas del cerebro. Y la APP produce la beta amiloide, la proteína que se acumula en las células cerebrales de los pacientes con la enfermedad de alzhéimer. En resumen, el trabajo conectó los puntos entre un factor genético común que pone a las personas en alto riesgo de alzhéimer, APOE4, y la patología de la enfermedad.
Dianas candidatas
Entre los candidatos reguladores identificados, el equipo analizó además dos genes, SV2A y RFN219. «Estábamos particularmente interesados en SV2A, ya que es la diana de un fármaco antiepiléptico de uso común, levetiracetam, lo que sugiere una estrategia terapéutica. Pero se necesita más investigación antes de que podamos desarrollar ensayos clínicos de levetiracetam en pacientes con signos de la enfermedad tardía de alzhéimer», afirma el principal autor.
Los investigadores evaluaron la función de SV2A, utilizando neuronas inducidas por el hombre que llevan a la variante genética APOE4, que fueron generadas por la conversión dirigida de fibroblastos de la piel de individuos de alto riesgo para la enfermedad de Alzheimer, usando una tecnología desarrollada en el laboratorio Abeliovich. El tratamiento con levetiracetam (que inhibe SV2A) de las neuronas que albergan la variante genética APOE4 condujo a una reducción de la producción de beta amiloide. El estudio también mostró que RFN219 parece desempeñar un papel en el procesamiento de APP en las células con la variante APOE4.
«Nuestros hallazgos sugieren que tanto SV2A como RFN219 son objetivos farmacológicos candidatos -añade Abeliovich-. Lo que es interesante para nosotros es que estos enfoques pueden desempeñar un papel en el desarrollo de medicamentos para la forma no familiar común de alzhéimer, algo que ha sido un gran desafío».
Fuente: ABC
