Durante demasiado tiempo, el papel de la inmunidad innata y de la microglía en la enfermedad de Alzheimer (EA) ha pasado inadvertido y -con algunas excepciones- no se ha erigido como una de las prioridades de la investigación en este campo. La mayoría de artículos relacionados con la EA comienzan recordando las dos características patológicas que definen esta enfermedad, es decir, los depósitos del péptido β-amiloide, que constituyen las placas amiloides, y la acumulación de la proteína tau hiperfosforilada, cuya acumulación forma los ovillos neurofibrilares. Sólo ocasionalmente se menciona las células de la glía, a pesar de que en la descripción original de la EA de Alois Alzheimer, en 1911, se mencionan estas células hasta en 97 ocasiones (Alzheimer, 1911). Sin embargo, en los últimos años, han surgido numerosas evidencias que apoyan la implicación de la inmunidad innata, y, en particular, la microglía en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, factor que ha generado a este propósito un renovado interés (Heneka, 2015). Los agregados de proteínas que se depositan en la EA son reconocidos por receptores de la microglía y, en consecuencia, desencadenan una respuesta de la inmunidad innata, caracterizada por la liberación de varios mediadores inflamatorios, quienes contribuyen a la progresión de la enfermedad (Heneka, 2015). Asimismo, los últimos estudios genéticos han mostrado que varios genes relacionados con la inmunidad innata se asocian con el riesgo de padecer EA. Es el caso, por citar algunos ejemplos, de CD33, CR1, Clusterin o TREM2 (Guerreiro, 2012; Jonsson 2012). El gen TREM2, además, se relaciona con el riesgo de padecer otras enfermedades neurodegenerativas como la demencia frontotemporal, la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Parkinson. Asimismo, mutaciones en este gen causan una rara enfermedad neurodegenerativa, de inicio precoz, llamada enfermedad de Nasu-Hakola. Todo ello sugiere una papel fundamental de TREM2 en la neurodegeneración.
El estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) ha demostrado ser de gran utilidad en la enfermedad de Alzheimer y en otras enfermedades neurodegenerativas. La medida de los niveles de Aβ42, Tau fosforilada (P-tau) y total (T-tal) permite diagnosticar la EA con elevada sensibilidad y especificidad. Una multitud de trabajos han determinado también los niveles de citoquinas y otros mediadores de la inmunidad innata en el LCR pero con resultados muy inconsistentes (Brosseron, 2014). Una de las razones de estas inconsistencias reside en no tener en cuenta la variable tiempo, es decir, el estadio de la enfermedad en que el sujeto se encuentra. No basta con comparar sujetos con EA con pacientes sanos. En la actualidad, es bien conocido que la EA es una enfermedad que se desarrolla en varios años o incluso décadas. Después de una larga fase preclínica, aparecen los primeros síntomas leves que posteriormente evolucionarán a la fase de demencia, durante la cual las actividades de la vida diaria del individuo se ven afectadas. Definir adecuadamente la secuencia de eventos patológicos que ocurren en la evolución de la enfermedad es clave no sólo para conocerla mejor, sino también para hallar nuevas dianas terapéuticas y, por encima de todo, determinar en qué momento de la evolución de la enfermedad éstas se han de aplicar. En la EA, el tiempo importa.
Pérdida de conexiones nerviosas entre las células de los pacientes con Alzhéimer. Imagen: Instituto Nacional de Envejecimiento (NIA), EEUU.
El modelo temporal de EA que actualmente es más aceptado, es aquél definido por Jack et al. (Jack, 2013) en el cual se establece que la secuencia de eventos se inicia mediante la acumulación de la proteína β-amiloide, seguido por la acumulación de tau hiperfosforilada, la consecuente atrofia y el hipometabolismo cerebral y, finalmente, las alteraciones cognitivas que progresarán hasta la fase de demencia. Este mismo modelo temporal ha sido igualmente confirmado en la enfermedad de Alzheimer con segregación autosómica dominante, la cual es debida a mutaciones en los genes presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2) o la proteína precursora del péptido β-amiloide (APP) (Bateman, 2012). A pesar de la evidente implicación de la microglía en la EA, no se conoce el momento en la evolución de la EA en el cual la activación de la microglía juega un papel más relevante, del mismo modo que no ha se podido conocer la relación de esta activación con los otros dos eventos cruciales de la enfermedad: el depósito del péptido β-amiloide y de la proteína tau.
TREM2 es una proteína transmembrana expresada por las células de linaje monocítico y, en el caso del sistema nervioso central, específicamente en la microglía. TREM2 es escindida en la superficie de la célula por la enzima ADAM, liberando su fracción soluble (sTREM2), la cual puede ser medida en líquidos biológicos como el plasma o el LCR. Entre las funciones de TREM2 están las de promover la fagocitosis, la migración y la quimiotaxis (Kleinberger, 2014; Colonna, 2016).
La especifica producción de TREM2 por la microglía y su relevancia en la EA puesta de manifiesto en los estudios genéticos, nos hicieron presumir que la medida de sTREM2 en LCR sería un buen marcador de la actividad microglial durante la evolución de la EA.
Los niveles de proteína sTREM2 varían en portadores de mutaciones causantes de enfermedad de alzhéimer antes del inicio de los síntomas de la enfermedad. Imagen: estructura molecular de TREM2. Proteindatabase. 5ELI visualizada con NGL viewer.
Con esta premisa, nuestro grupo midió sTREM2 en el LCR de 127 sujetos portadores de una de las tres mutaciones causantes de EA autosómica dominante y lo comparó con 91 familiares que no eran portadores, reclutados en el estudio DIAN, un estudio multicéntrico en que participan centros de todo el mundo y en el que se siguen familias con EA autosómica dominante (Bateman, 2012).
Una de las grandes ventajas de estudiar casos genéticos reside en la posibilidad de investigar la larga fase preclínica de la enfermedad y en la estimación de la duración aproximada en la cual el sujeto previsiblemente iniciará los síntomas, basados en la edad media de comienzo de la sintomatología para cada una de la mutaciones en cada una de las familias. De este modo, pudimos demostrar que los niveles de sTREM2 empiezan a ser significativamente más altos en portadores que en no portadores 7 años antes del inicio de los síntomas y esta elevación se mantenía significativa hasta 8 años después del inicio de los síntomas.
Estos resultados demostraban además que la activación de la microglía en la EA –medida por el incremento de sTREM2- ocurría de forma temprana en la enfermedad, en su fase preclínica, pero después de que la acumulación de β-amiloide y la proteína tau hiperfosforilada había ya acontecido. Por primera vez un marcador relacionado con la inmunidad innata se había situado en la secuencia de eventos de la enfermedad y lo había localizado en el centro de su evolución. La microglía volvía a ser importante en la EA. Este hallazgo fue destacado en Alzforum como uno de los más importantes del año en el campo de la EA.
Además de arrojar luz en el mecanismo de la enfermedad, este estudio tiene evidentes implicaciones prácticas. Los niveles de sTREM2 podrán ser utilizados en ensayos clínicos para monitorizar el efecto de fármacos dirigidos a la inmunidad innata. Sin embargo, la pregunta más importante relacionada con TREM2 aún tiene que ser contestada: ¿es la respuesta de la microglía mediada por TREM2 beneficiosa o perjudicial? Estudios longitudinales nos permitirán dar una respuesta fehaciente a este interrogante.
Investigación original
Suárez-Calvet M, et al. Dominantly Inherited Alzheimer Network. Early changes in CSF sTREM2 in dominantly inherited Alzheimer’s disease occur after amyloid deposition and neuronal injury. Sci Transl Med. 2016 Dec 14;8(369):369ra178.
Referencias
Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg. Zeitschrift fur Psychiatr. und Psych. Medizin. 1907 64: 146–148.
Bateman RJ et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):795-804. doi: 10.1056/NEJMoa1202753
Brosseron F et al. Body fluid cytokine levels in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a comparative overview. Mol Neurobiol. 2014 Oct;50(2):534-44. doi: 10.1007/s12035-014-8657-1
Colonna M et al. TREM2 variants: new keys to decipher Alzheimer disease pathogenesis. Nat Rev Neurosci. 2016 Apr;17(4):201-7. doi: 10.1038/nrn.2016.7.
Guerreiro R et al. TREM2 variants in Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):117-27. doi: 10.1056/NEJMoa1211851
Heneka MT et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2015 Apr;14(4):388-405. doi: 10.1016/S1474-4422(15)70016-5.
Jack CR Jr et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):207-16. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70291-0.
Jonsson T et al. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):107-16. doi: 10.1056/NEJMoa1211103.
Kleinberger G et al. TREM2 mutations implicated in neurodegeneration impair cell surface transport and phagocytosis. Sci Transl Med. 2014 Jul 2;6(243):243ra86. doi: 10.1126/scitranslmed.3009093
Fuente: http://revistageneticamedica.com
