Un nuevo estudio en ratones de la Universidad de Duke, en Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos, sugiere que en la enfermedad de Alzheimer, ciertas células inmunes que normalmente protegen el cerebro comienzan a consumir anormalmente un nutriente importante: la arginina. El bloqueo de este proceso con un fármaco de molécula pequeña evitó la pérdida de placas cerebrales y el declive de la memoria en un modelo de ratón de la enfermedad.
Publicada este miércoles en la revista Journal of Neuroscience, la nueva investigación no sólo apunta a una nueva posible causa de la enfermedad de Alzheimer, sino que también puede conducir eventualmente a una nueva estrategia de tratamiento. Cada vez más, la evidencia apoya la idea de que el sistema inmunológico, que protege nuestro cuerpo contra invasores extranjeros, desempeña un papel en la enfermedad de Alzheimer, pero la función exacta de la inmunidad en la patología sigue siendo un misterio.
"Si, de hecho, el consumo de arginina es tan importante para el proceso de la enfermedad, tal vez podríamos bloquear y revertir el trastorno", augura la autora principal de la invesigación, Carol Colton, profesora de Neurología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Duke y miembro del Instituto Científico para el Cerebro en Duke. Los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer muestran dos características -"placas" y "ovillos"- sobre los que investigadores se han preguntado durante algún tiempo. Las placas son la acumulación de una proteína pegajosa llamada beta amiloide y los ovillos son hebras retorcidas de una proteína llamada tau.
En el estudio, los científicos utilizaron un tipo de ratón, llamado CVN-AD, que habían creado hace varios años mediante el cambio de un puñado de genes importantes para hacer el sistema inmune del animal más parecido al de un ser humano. En comparación con otros ratones empleados en la investigación del Alzheimer, el ratón CVN-AD tiene todo: placas y ovillos, cambios de comportamiento y pérdida de neuronas. Además, la aparición gradual de estos síntomas en el ratón CVN-AD dio a los investigadores la oportunidad de estudiar su cerebro con el tiempo y centrarse en cómo empieza la enfermedad, según el primer autor del estudio, Matthew Kan, estudiante en el laboratorio de Colton.
Buscando anormalidades inmunológicas durante toda la vida de los ratones, el equipo encontró que los componentes más inmunes del sistema se mantuvieron igual en número, pero un tipo de células inmunes del cerebro llamado microglías conocidas como primera respuesta a la infección comienza a dividirse y cambiar a principios de la enfermedad.
Las microglías expresan una molécula, CD11c, en su superficie. Mediante el aislamiento de estas células y el análisis de sus patrones de actividad de los genes, los científicos encontraron un aumento de la expresión de genes asociados con la supresión del sistema inmune y también hallaron una disminución de la expresión de genes que funcionan para reforzar el sistema inmunológico.
"Es sorprendente porque [la supresión del sistema inmune] no es lo que se ha estado pensando que estaba sucediendo en la enfermedad de Alzheimer", destaca Kan. En lugar de ello, los científicos han asumido previamente que el cerebro libera moléculas que participan en un aumento gradual del sistema inmunológico, que supuestamente daña el cerebro. El equipo de expertos se encontró CD11c de las microglias y arginasa, una enzima que descompone la arginina, están altamente expresados en las regiones del cerebro involucradas en la memoria, en las mismas regiones donde habían muerto las neuronas.
Mediante el bloqueo de la arginasa utilizando una pequeña molécula farmacológica difluorometilornitina (DFMO) antes del comienzo de los síntomas en los ratones, los autores del trabajo vieron menos CD11c de microglías y placas en sus cerebros. Estos ratones se desempeñaron mejor en las pruebas de memoria. "Todo esto nos sugiere que si se puede bloquear este proceso local de privación de aminoácidos, entonces se puede proteger, por lo menos en ratones, de la enfermedad de Alzheimer", resume Kan.
Ensayos clínicos en humanos
Actualmente, se está estudiando DFMO en ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de algunos tipos de cáncer, pero no ha sido probado como un potencial tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. En el nuevo trabajo, el grupo de Colton lo administró antes de la aparición de los síntomas y ahora va a analizar si DFMO puede tratar la aparición de síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
No obstante, Colton señala que este estudio no sugiere que las personas deben tomar más arginina o suplementos dietéticos, en parte porque una malla densa de células y vasos sanguíneos llamada la barrera sangre-cerebro determina la cantidad de arginina que entra en el cerebro. Tomar más arginina no puede ayudar a que entre más en los sitios del cerebro que lo necesitan y si la teoría de los científicos es correcta, entonces la enzima arginasa, a menos que sea bloqueada, seguiría descomponiendo la arginina, augura.
"Este estudio abre las puertas a pensar en la enfermedad de Alzheimer de una manera completamente diferente para romper el estancamiento de las ideas en la enfermedad de Alzheimer", señala Colton. "La investigación se ha movido en torno al amiloide en los últimos 15 o 20 años y tenemos que buscar otras cosas porque aún no entendemos el mecanismo de la enfermedad o cómo desarrollar terapias eficaces", plantea.
