Entrevista a David Muñoz. Muñoz ha ganado el premio de la Sociedad de Neurología por sus investigaciones.
Se fue a Canadá en los años 80 porque quería conocer mundo y formarse mejor, y allí ha sido donde ha desarrollado toda su labor de investigación en el campo de las enfermedades neurodegenerativas y por el que ha recibido recientemente el premio SEN Alzheimer de la Sociedad Española de Neurología. En la actualidad, David Muñoz trabaja como profesor en la Universidad de Toronto y es jefe de la Unidad de Patología del Hospital St. Michael de la misma ciudad. Nacido en Torrelavega, este experto reconoce que ahora está enamorado del país donde vive desde hace décadas y de su organización: "Aquí todo está preparado, todo funciona, todo está listo cuando tiene que estar".
¿Está aumentando la incidencia de las enfermedades neurodegenerativas?
No. Lo que sí está aumentando de forma explosiva es la edad media de la población y por tanto el número de casos de estas enfermedades. No hay evidencia de que haya habido un aumento de la incidencia.
¿En qué momento se encuentra la investigación en este campo?
La situación en la que estamos ahora es similar a la que teníamos con las enfermedades infecciosas al principio del siglo XX. En esa época, se empezaron a dar cuenta de que los síntomas no eran suficientes, es decir, que un paciente podía tener una meningitis, una cavidad pulmonar o una lesión en una vértebra y todo eso podía estar producido por lo mismo, que es el bacilo de la tuberculosis. Llevó bastante tiempo entender de que la causa era la misma. Y de hecho esas tres condiciones se tratan ahora con el mismo antibiótico.
El trabajo que yo he estado haciendo durante muchos años ha sido la clasificación de las enfermedades neurodegenerativas, de forma similar a lo que se hizo con las bacterias pero identificando las proteínas que causan los distintos problemas. Cada trastorno tiene una proteína que cambia y se pliega mal y eso es lo que origina la enfermedad.
El empuje más importante es el darse cuenta que el síndrome clínico no es la clave para el diagnóstico. No hubo manera de tener tratamientos eficaces para las infecciones hasta que no se clasificaron todas estas enfermedades y sus bacterias. A partir de ahí se pudieron desarrollar los antibióticos que vinieron después. No se puede saltar ese paso.
¿Cuáles son los métodos diagnósticos en estas patologías?
Se hacen análisis del líquido cefalorraquídeo, también pruebas de imagen con marcadores, en algunos casos se pueden utilizar pruebas en sangre (medir una proteína en sangre) y en otros pruebas genéticas, pero estos dos últimos métodos se pueden hacer en pocos casos.
Hay que mejorar esto porque aproximadamente el 20% de los diagnósticos de Alzheimer son incorrectos, es decir, hay otra causa que genera la demencia. Esos pacientes no responderán bien a tratamientos en desarrollo dirigidos al Alzheimer clásico.
¿Cómo de eficaces son los tratamientos?
El problema es que tenemos un pez que se muerde la cola. Todos estamos de acuerdo en que lo que hay que desarrollar son pruebas diagnósticas precoces para utilizar un tratamiento lo antes posible. Las dos cosas van unidas. Si la terapia no se administra pronto, no se puede curar porque no se pueden recuperar neuronas que se han muerto. El problema es que cuando el paciente se presenta con los síntomas, la enfermedad ya está bastante avanzada y no va a ser recuperable, por lo menos creo que será así el resto de mi vida y en el futuro. Los que sí serán factibles son los tratamientos muy precoces.
¿Y existen terapias precoces?
En este momento se puede decir que estamos cerca pero no las tenemos, es decir, los sistemas basados en anticuerpos o en una vacuna funcionan en principio pero, para demostrar que esto funciona en la población necesitamos ensayos clínicos a largo plazo y con un número grande de sujetos. Hay en marcha varios ensayos clínicos, de momento con métodos muy caros, que emplean las herramientas diagnósticas junto con los tratamientos con anticuerpos monoclonales humanizados. Por ejemplo, ahora hay uno con un anticuerpo que reconoce una parte central del amiloide beta que sólo se encuentra en las placas y que no es accesible en la proteína normal.
¿Qué efecto tienen las terapias con anticuerpos?
Una vez que el anticuerpo se une a esa proteína estimula a unas células, los macrófagos, que son los barrenderos del cerebro y eliminan el conjunto del anticuerpo y la proteína. Estudios previos tenían el problema de que los anticuerpos reconocían la parte central de la proteína alterada pero también la de la proteína normal y esto generaba efectos no deseados.
Pero el mayor problema de los ensayos realizados ha sido que han estudiado a pacientes con enfermedad de Alzheimer establecida.
Los que se realizan ahora, ¿se hacen en personas sin Alzheimer?
Se hacen cuando hay un deterioro cognitivo ligero.
¿Se conocen ya todas las proteínas alteradas en las enfermedades neurodegenerativas?
Hace un año hemos determinado prácticamente de identificar la última, lo digo así porque nos queda una franja muy pequeña de patologías, unas pocas, muy raras de las que todavía no tenemos la proteína.
¿Cuántas proteínas intervienen en estas enfermedades?
Unas nueve.
¿Sólo hay una alteración por cada una de ellas?
En todos los casos lo que ocurre es que se acumula una proteína alterada dentro de la neurona. La proteína puede estar alterada por dos motivos: por una mutación en el gen que produce esa proteína y que genera un mal plegamiento de ésta y, por tanto, su acumulación; o por un motivo desconocido, que hace que se empiece a plegar mal. Eso se transmite a las neuronas con la que esa proteína está conectada. Por ejemplo, si ocurre en la corteza cerebral, en una neurona que interviene en el movimiento de un brazo, eventualmente va a quedar afectada la neurona en la médula espinal que interviene en el momento del brazo. Esa transmisión neurona a neurona es la característica central de las enfermedades neurodegenerativas.
¿Sería como una infección de una anormalidad?
Exactamente. La primera vez que entendimos el mecanismo fue con las enfermedades priónicas, como las vacas locas o con la enfermedad creutzfeldt jakob.
¿Cómo se identifica la proteína causante del problema?
A través de biopsias o autopsias. Una gran parte de mi trabajo ha sido el seguir pacientes hasta la autopsia y después estudiar su cerebro para identificar las proteínas.
¿No es un poco descorazonador este tipo de patologías que llevan tanto tiempo de investigación?
No, porque lo que he visto desde que empecé a investigar es un avance que ha sido extraordinariamente importante. ¿Qué no hay tratamientos? Es que yo no espero que haya tratamientos eficaces hasta que no se complete el proceso.
¿Y qué queda?
Entender más las causas que inician el proceso -el mal plegamiento de las proteínas- y qué origina la distinta distribución, es decir, determinar dónde empieza el proceso. En función de la proteína y de la distribución se dará una enfermedad u otra. Por ejemplo, el mal plegamiento de la proteína alfa si-nucleina puede generar Parkinson, una demencia parecida al Alzheimer o una inestabilidad autonómica. La diferencia entre ellos es la zona afectada.
Pero creo que estas dos cosas pueden no ser claves, porque si nos fijamos en las enfermedades infecciosas, en muchas ocasiones, no tenemos respuestas a esas dos preguntas. Con la mejora del diagnóstico y de los tratamientos, que estarán basados muy probablemente en anticuerpos, mejorará mucho este campo.
¿Se podría llegar a tratar este tipo de patologías sin conocer completamente cómo funciona el cerebro o el sistema nervioso?
Sí. Hay cosas que tenemos que saber, pero no hay que saber todo para llegar a tratar. De hecho, en las enfermedades neurodegenerativas estamos intentando ver qué ha funcionado en otros campos, por ejemplo en el cáncer, para buscar tratamientos por esas líneas.
¿Sus modelos a seguir son entonces las enfermedades infecciosas y el cáncer?
Sí. Ahora en el centro de investigación que trabajo, en el Hospital de St. Michael, en Toronto, acabamos de poner un sistema para probar miles de compuestos en una fase preclínica en el pez cebra. Esto tiene la ventaja de que podemos introducir mutaciones genéticas humanas en el pez que le causa una patología y probar miles de compuestos en un día. Es una de las líneas que estamos siguiendo.
¿En qué están trabajando ahora?
En lo que se llaman vías, es decir, los avances en cáncer han venido de entender que una célula cancerosa expresa tal receptor en la superficie, y conocer qué es lo que pasa si se activa ese receptor. Es una vía que tiene múltiples pasos que se pueden atajar farmacológicamente. De una forma parecida, lo que estamos haciendo en las enfermedades neurodegenerativas es intentar comprender cuáles son las vías, qué es lo que pasa desde que esta proteína se pliega de forma anormal hasta que se muere la neurona, qué vía se activa.
¿Eso por cada una de estas proteínas?
Sí. Aunque estamos aprendiendo que no son totalmente independientes, es decir, que si activa una hay ramas colaterales que activan otro de los mismos caminos. El paso importante es que si se entiende estas vías es posible diseñar o utilizar moléculas pequeñas que tienen más ventajas que los anticuerpos, porque no hay una forma fácil de administrarlos.
Fuente: El Mundo
