Pequeñas diferencias en los ratones que los hacen particularmente resistentes a una familia de condiciones como el alzhéimer, el párkinson y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob pueden proporcionar pistas para tratamientos en los seres humanos. Las enfermedades amiloides son a menudo incurables porque los diseñadores de fármacos no pueden identificar los eventos que pueden desencadenarlas.
«Las enfermedades amiloides están asociadas con la acumulación de placas fibrosas de largas cadenas de proteínas 'mal plegadas', pero no está claro qué inicia el proceso. Eso significa que el enfoque normal de diseño de un fármaco para destruir o desactivar los desencadenantes por los que comienza el proceso de la enfermedad no funciona», afirma la profesora de la Universidad de Leeds (Reino Unido), Sheena Radford.
«Tenemos que tomar un rumbo completamente diferente: en lugar de apuntar a la causa de la enfermedad, hay que interrumpir el proceso de construcción de la placa», aconseja esta experta y autora de una investigación que se publica en «Cell». «Ya sabíamos que los ratones que no eran propensos a la acumulación de algunas de estas placas. Por primera vez, este estudio observó la construcción y vio las diferencias entre las proteínas de ratones y sus equivalentes humanos casi idénticos», detalla Radford.
Los investigadores mezclaron las proteínas de ratones y humanas y vieron que la proteína de los roedores detuvo la formación de las fibrillas formadoras de placa por parte de la proteína humana. La investigación se llevó a cabo en el tubo de ensayo utilizando proteínas beta-2 microglobulina humanas y de ratones producidas en el laboratorio.
Las placas compuestas de beta-2 microglobulina se asocian con amiloidosis asociada a diálisis (DRA, por sus siglas en inglés). En lugar de ser una condición neurodegenerativa como el alzhéimer o el Parkinson, DRA afecta principalmente a las articulaciones de las personas en diálisis de riñón.
En lugar de apuntar a la causa de la enfermedad, hay que interrumpir el proceso de construcción de la placa
El equipo observó diferencias en la formación de las fibrillas formadoras de placa en las muestras que contenían sólo proteínas de ratones, las muestras con sólo la proteína humana y aquellas que poseían mezcla de ambas. Según otro de los investigadores principales, Theodoros Karamanos, estas dos versiones de las proteínas son casi exactamente igual, con muy ligeras diferencias en la estructura, pero los resultados son completamente diferentes.
«Si se pone una proteína en la muestra humana, se ve la formación de fibrillas en dos días en las condiciones adecuadas. Si se hace lo mismo en la muestra del ratón, se puede dejar durante semanas y no aparecen fibrillas. Lo emocionante es que si se mezclan las proteínas con una sola proteína de ratón por cada cinco proteínas humanas, se ve una alteración significativa de la formación de fibrillas», agrega Karamanos.
Mal plegada
El estudio utilizó la espectroscopia de resonancia magnética nuclear para analizar a un nivel molecular las interacciones de las diferentes proteínas y pequeñas diferencias identificadas en las propiedades físicas y químicas de las superficies que marcan una gran diferencia en la formación de placas. Los resultados mostraron que la proteína de ratón se une a la humana más estrechamente que la humana a su forma mal plegada.
«No se puede simplemente cargar una jeringa e inyectar la proteína del ratón en los pacientes. Pero si conocemos las propiedades de la conexión entre las dos proteínas que son responsables del efecto de inhibición, podemos pedir a los químicos que diseñen fármacos de moléculas pequeñas que imiten lo que la proteína de ratón hace a la proteína humana. Eso puede ser una idea clave en la manera de detener el proceso de construcción de la placa», concluye Karamanos.
Fuente: ABC
